El estratégico enclave, en el puerto natural que forma la desembocadura del río Guadalquivir, atrajo desde tiempos remotos a marinos que realizaban intercambios comerciales con los habitantes de la zona.Ya en época histórica, Guzmán el Bueno tomó posesión de la villa en 1297 como donación por sus servicios durante la Reconquista. Desde este momento y hasta 1640 los Guzmanes ostentaron su Señorío, siendo sus descendientes los Duques de Medina Sidonia.
Tras el descubrimiento del Nuevo Mundo, Sanlúcar se convirtió en un puerto de referencia, partiendo Cristóbal Colón en su tercer viaje y Magallanes en el primer viaje de circunnavegación, entrando en el estado de mayor apogeo económico de su historia gracias al fomento de la actividad comercial entre América y el puerto de Sevilla.